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人民日報健康客戶端 | 從“無”到“有”的20年,首款國產減重原研藥批了!
2023年08月10日

人民日報健康客戶端  記者 譚琪欣


“批了!”7月27日傍晚,一則關于“國內首款減重原研新藥獲批”的消息刷屏了左亞軍的朋友圈。當天,國家藥品監督管理局官宣,仁會生物申報的貝那魯肽注射液超重/肥胖適應癥上市許可申請獲得批準,這也是全球首個氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物。


左亞軍是仁會生物的總經理,也是貝那魯肽項目的研發負責人。“心里的一塊石頭終于順利落了地。”8月3日,左亞軍接受人民日報健康客戶端記者采訪時語氣仍難掩振奮,為了這一天,她和團隊已經準備了20年。

 

這一消息無疑為已經足夠火熱的“減重藥物”賽道添了一把新柴。圍繞這一領域布局的藥企已激增至40家,眼下終于有一家中國藥企順利著陸。就在業界討論得熱火朝天之際,左亞軍卻更忙了,她的手機幾乎24小時在線,不敢錯過任何一條信息,“獲批之后我們第一時間啟動了相應的預案,研發、生產和市場部門有了一個新的共同使命:盡快將藥品安全地送到患者手中?!?/p>


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左亞軍(中)正在實驗室跟團隊討論試驗數據。受訪者供圖


“我們不能沒有一款中國原創的減肥新藥”

 

不為外界所知的是,貝那魯肽減肥潛力的發現其實是一個“意外”,在這之前,貝那魯肽曾是我國糖尿病領域第一個創新生物藥。從“降糖1類新藥”到“減重原研新藥”,貝那魯肽研發的20年,恰是中國創新藥從“無”到“有”發展史的一個注腳。

 

上個世紀90年代末,國內藥企均以做仿制藥為主,要做研發周期長、投入資金大、臨床研究頗為苛刻的創新藥,是很多藥企不曾嘗試過的路徑。是繼續隨仿制藥的大流,還是做“無人區”的探路者?

 

“當時,國內的糖尿病患者就已開始呈現逐年上升的趨勢,但是并沒有國產的創新藥可以為患者提供更優的選擇。同一階段,全球的科學家對于GLP-1多肽類激素的研究剛剛起步,但已經對這一類藥物的降糖效果寄予厚望。既然國外藥企能做出他們的創新藥,那我們不斷努力,是不是也可以做出自己的創新藥?”談及開發貝那魯肽的初衷,左亞軍回憶起公司最早一批科學家的夢想,在這一背景下,不到10人的研發團隊毅然啟動了貝那魯肽創新藥項目。

 

“只能成,而且一定要成”,寄托了一家初創生物藥企對于前途命運所有期待的貝那魯肽,歷經了將近17年,于2016年12月才獲批于我國上市,用于治療2型糖尿病。

 

“我們一開始并未特別留意貝那魯肽的‘減重’數據,直到貝那魯肽作為降糖藥物上市之后,其減重的口碑開始在醫生群體中傳開來,我們才真正開始關注這款藥物在糖尿病合并肥胖人群中的減重效果,以我們搜集到的藥物上市后不良反應為例,來自臨床醫生較多的反饋恰恰是‘減重’?!弊髞嗆娤蛴浾呋貞?。

 

作為國內頂尖的內分泌臨床專家,解放軍總醫院內分泌科主任醫師母義明也在臨床使用過程中,偶然發現了貝那魯肽在2型糖尿病伴肥胖的患者中明顯的減重作用?!斑@完全出乎了我們的意料?!?/p>


但在那個時候,“減重”對于生物制藥行業而言,尚不屬于入流的“適應癥”。左亞軍提到,當時,中國真正意義上的創新藥企鳳毛麟角,而且目光幾乎都集中在腫瘤、自身免疫疾病等重大疾病適應癥上,‘肥胖’在人們的眼里不算疾病,即使放眼全球,世界范圍內獲批的GLP-1類減肥創新藥也僅利拉魯肽一款。

 

國人肥胖帶來的疾病負擔究竟是多少?新適應癥的開發勢必意味著數年數億資金的投入,對于還處在巨大研發投入期的仁會生物而言會不會是一場更大的冒險?來自真實世界的數據給了左亞軍答案。

 

2014年4月,知名醫學雜志《柳葉刀》發表了全球成年人體重調查報告,科學家在歷時40年對1920萬受調查成年人的體質指數(BMI)進行趨勢調研后發現,中國的肥胖人口已經列首位,擁有4320萬肥胖男性和4640萬肥胖女性,分別占全球的16.3%和12.4%。原國家衛計委2015年發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告》也顯示,肥胖問題正在給全民健康帶來前所未有的威脅,不論成人還是青少年,中國的超重肥胖增長幅度都高于發達國家。

 

與之相對應的是,我國的減肥藥市場幾乎空白。曾經當紅的減肥藥西布曲明因可能增加嚴重心血管風險被禁用,奧利司他仿制藥作為國內唯一獲批的減肥藥,藥效卻并不理想。

 

“我們不能沒有一款中國原創的減肥新藥。”左亞軍回憶,2018年中旬,他們再次選擇了“無人區”,貝那魯肽國內減重適應癥項目正式啟動。



“一段一起摸著石頭過河的旅程”


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仁會生物研發人員正在觀察藥物試驗情況。受訪者供圖


但減重適應癥的開發并不如想象中容易,最大的阻力來自于缺乏可借鑒的經驗和指南。彼時,國內并無獲批的減重新藥,關于單純性肥胖的體重控制創新藥的審評規則也尚未出臺。

 

這一類型藥物臨床試驗究竟應該如何設計?需滿足哪些評審要求?左亞軍和團隊帶著重重疑問,在向藥監部門遞交了全國首個減肥藥臨床試驗申請的同時,也傳達了溝通的需求。

 

隨后,藥監部門迅速做出了反饋,2018年7月6日,首次圍繞減重創新藥物的專家評審會在北京召開,來自國內最頂尖的內分泌臨床專家、統計專家以及監管部門共同確定了初步的減重藥物評審原則,也為貝那魯肽減重臨床研究的開展搭好了框架——對于減重藥物,除了在療效方面需達到明確的終點,還需重點考察對其他器官的不良影響,“安全性”被著重強調。三年后,這些原則一一被寫進了全國首個《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》中。

 

“減重藥物的作用機制主要是通過作用于下丘腦,增加飽腹感、減少饑餓感,抑制胃腸道蠕動和胃酸分泌,延緩胃排空,減少能量攝入。但下丘腦是調節身體運動、生理功能和情緒等活動的核心中樞,與內分泌系統、心血管系統和情緒反應密切相關。這就導致了使用減肥藥極有可能會干擾人體內分泌激素的正常分泌,干擾心血管系統和情緒反應?!蹦噶x明提到。

 

近年來相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風險、患癌癥的風險和對患者身心健康的影響等。母義明進一步解釋,而貝那魯肽作為首款完全人源的GLP-1受體激動劑,意味著它與人體天然的GLP-1氨基酸序列完全相同,可模仿人體中脈沖式的激素分泌模式?!叭松眢w里的激素分泌是脈沖式的,比如吃飯的時候血糖比較高,不吃飯的時候就比較低,很多人擔心GLP-1打到身體里如果無法和人的正常生理活動完全吻合,可能會帶來身體機能的紊亂,從這個角度,與人的正常生理活動基本吻合的貝那魯肽,安全性完全經得起考驗?!?/p>

 

據2018年發布的一項貝那魯肽真實世界研究結果,314名患者使用貝那魯肽治療三個月后,體重下降平均值10.05kg,腰圍下降平均值9.83cm。但這還不夠,貝那魯肽是否在更廣泛的肥胖人群中有效,仍需要更具信服力的證據。2019年5月,貝那魯肽減重三期臨床研究正式啟動,全國共35家研究中心參與,預計納入423例超重/肥胖成人受試者。

 

“新藥研究遇上疫情,不得已往后延了大半年,如果不是35個臨床中心的醫務人員的配合和對國產新藥的信心,試驗的順利完成幾乎是不可能的任務?!弊鳛榕R床試驗牽頭人,母義明對于項目開展期間的“難”至今印象深刻。

 

據母義明敘述,35個中心相繼面臨了受試者脫落、依從性降低以及藥物冷鏈物流受阻等問題,“一個完整的研究中,如果病人的退出超出了預期范圍,整個投入都將打水漂。為了及時解決不同的中心面臨的難題,我們那段時間和臨床研究者、發起方以及CXO機構頻繁召開線上碰頭會,除了盡最大努力給醫生們提供解決方案,討論數據之外,還要給他們加油鼓勁,事項繁雜,任務重,團隊都是沒日沒夜地連軸轉?!?/p>

 

2022年3月,基于貝那魯肽減重適應癥三期臨床研究展現的積極結果,特別是安全性方面的優勢,仁會生物正式遞交了國內首個藥物超重和肥胖適應癥的上市申請。對于減重人群尤其關注的停藥復胖問題,貝那魯肽反彈率僅約為0.78%,遠低于全球已上市的其他GLP-1減肥藥物。

 

藥監部門對于‘首款’藥物歷來比較謹慎,作為一款全新的國產減肥藥,安全、有效、質量可控始終是備受關注的焦點。在左亞軍的印象中,圍繞“貝那魯肽對中國肥胖人群的作用”這一問題,雙方以電話、郵件、溝通窗口、電子遞交等形式進行了無數次溝通,大到安全有效性數據的統計結果,小到說明書中的數據是以文字呈現還是表格呈現。

 

“這是一段我們一起摸著石頭過河的旅程?!弊髞嗆姼锌?。

 


減肥藥市場“百花齊放”,臨床需求亟待滿足

 

2023年5月22日,左亞軍對這個日期記憶猶新。

 

“我正在外地出差,注冊部門的同事一早收到了貝那魯肽的新藥上市申請技術審評完成的進度更新,他第一時間就給我截了個圖。我一下子就懵了,難以置信這個好消息居然來得這么快,繼而整個人無比亢奮、清醒,開始在房間里又叫又跳,久久難以平靜?!弊髞嗆姼嬖V記者,“這種感覺真的就像自己的孩子出生了?!?/p>

 

那一天之后,左亞軍和團隊的每一個成員都很清楚,他們的最后一公里即將跑完。


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貝那魯肽生產車間。受訪者供圖


與此同時,肥胖人群數量仍在遞增。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》最新數據,按照絕對的人口數來計算,全國已經有6億人超重或肥胖。其中,我國的成人中已經有超過1/2的人超重或肥胖,19%的6-17歲兒童和青少年、10.4%的6歲以下兒童存在超重或肥胖。

 

“一胖百病生。”隨著醫學界對“肥胖”所引發的疾病風險認知持續深入,減肥藥的風口如期而至。與7年之前無人問津的局面截然相反,記者根據各藥企以及藥審中心官網數據查詢發現,目前國內除了已獲批減肥適應癥的奧利司他仿制藥及利拉魯肽仿制藥之外,信達生物、民為生物、豪森藥業等超40家企業均在開發藥物的減重適應癥。

 

“當前對于肥胖或超重人群,臨床仍以生活方式干預為主,但單靠這一方式難以產生明顯的長期的獲益,臨床長期存在巨大的未被滿足的需求。”作為一名臨床醫生,母義明對如今減肥藥市場的“百花齊放”倍感欣慰,在他看來,首款國產減肥新藥的獲批具有劃時代的意義,接下來,一定會涌現出越來越多的新藥、好藥。

 

但市場是否真的需要這么多減肥藥?左亞軍對此不置可否?!岸唐趤砜?,減肥藥市場當前面臨的主要問題是供應不足,充分的競爭有利于解決這一問題,并進一步提升藥物的可及性。但長期來看,市場需要的始終是一個聚焦臨床需求的‘最好’的解決方案,而不是一堆同質化、過度競爭的方案。”

 

無論如何,在貝那魯肽減肥適應癥獲批的今天,中國創新藥的環境已經不同。“20多年前,貝那魯肽剛立項那一會兒,我們出去開會時發現大家手上的項目都以仿制為主。后來,大家逐步做一些局部的創新,也就是Me-Better,每個人的項目雖然有點不同,但大體一致,只能拼速度?!弊髞嗆姎v經了整個創新藥行業從‘無’到‘有’,在她眼里,從全行業來看,現在中國的藥企已經在做真正的有差異性的創新藥物。

 

如無意外,九月份全國各地的患者就能憑醫生處方用上減肥版的貝那魯肽。未來,無論是貝那魯肽新適應癥拓展,或是更多的新藥研發上市,左亞軍們仍將站在一起為中國制藥正名,為中國患者人群謀福利。




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